主要是围绕的是西汉从汉宣帝开始到汉成帝刘骜驾崩后。这一段时期的后宫中的纷纷扰扰。西汉宫廷称为未央宫，未央宫的后宫称作永巷，《母仪天下》也就是永巷的各种“花”开“花”落的故事，“花”自然指的是永巷中的女人们，而王政君也就是其中最傲人的一朵。王政君从悲苦的身世遭遇到勾心斗角的后宫权争，一路起来，让人唏嘘不已。
宫廷乐师萧育，他玉树临风、英俊潇洒，深得宫女们爱慕，身处宫廷，却对权势淡然。历史上对于王政君的评论众说纷纭，本剧与历史会稍有摩擦，但并非大相径庭。
本剧截取了西汉本始二年(公元前72年)、汉宣帝晚期，到绥和二年(前7年)、汉哀帝登基之间的历史，以五位家人子成长史为切入点，着重刻画了王政君和傅瑶，在不同阶段所表现的性格成长过程和权势引发的较量，采用独特的女性视角，以正说历史的写实手法，在严格尊重历史的前提下，大胆挖掘和发挥想象力，刻画了一群在封建专制的皇权(男权)至上的社会形态下，有梦想、有追求的皇后、皇太后的形象，为牺牲在封建体制下的中国女性抒写了一首动人的挽歌。
政君心地善良、心思机敏。因祸得福的她，最先获得上天的垂青——成为太子妃，怀有身孕。傅瑶年幼即在辗转无依的环境中尝尽艰辛，炼就了争强好胜，为出人头地不惜一切手段的坚强意志，不甘人后的她，很快获得太子垂青，诞下子嗣。然，按照汉朝祖制，太子的第一个男嗣将被立为嫡太孙，傅才人看着尚在襁褓里的儿子，感叹他来得不是时候，她知道，从今往后，自己与政君之间，已经不仅仅只是争宠，还有夺嫡…… 在宠爱和权势面前，爱情，亲情都是武器，丈夫和儿子都是工具。
母仪天下剧照
黄龙元年十二月，宣帝在未央宫驾崩。葵已，太子即位，是为孝元帝。立太孙为太子，元帝一日同时封政君和傅瑶为婕妤。傅瑶明白王政君当初是母以子贵，只要把自己的儿子刘康推上太子之位，自己也就顺理成章地登上梦寐以求的皇后宝座。而元帝就成为这场争夺战最重要的砝码，于是她加紧对于元帝的媚惑，并且时时处处在元帝面前夸赞儿子刘康的聪慧机灵，并制造机会让元帝对刘骜产生嫌隙，使元帝内心的感情天平完全倾斜向自己这边。
与此同时，傅昭仪以自己为代价和萧育打赌，让他去勾引皇后王政君，她要拔除这根眼中钉。向来在风月场上所向无敌的萧育对这个赌约十分感兴趣，一场阴谋就此展开……然而，这场赌注终以萧育输掉了自己的真心悄然休止。最终，政君贵为皇后，元帝别出心裁地在婕妤之上专为傅瑶设昭仪的封号。永巷如逆水行舟，不进则退。一步之遥，就是终生无法企及的距离。
竟宁元年五月，汉元帝驾崩，刘骜有惊无险地登上帝座，是为汉成帝。成帝登基后，西汉王朝拉开新的序幕。母以子贵，政君已经贵为皇太后，居长信宫。傅昭仪恼羞成怒，丧失了理智。她不惜只身在王政君居住的长信宫和成帝住的未央宫纵火，企图以此结束掉一切……明火扑灭，暗火更凶。远离长安的傅昭仪在回定陶的路上收养了赵氏姐妹(即后来的赵飞燕和赵合德)，尽心培养成为棋子。
而永巷，令政君忧心不已的成帝嫔妃频繁流产，也是她精心所为。傅昭仪审时度势、伺机而动，利用儿子与成帝手足之情返回长安，而先前已被送入成帝身边的赵氏姐妹早已在永巷平分天下。儿子刘康的死对傅昭仪是一个很大的打击，她对嗷嗷学语的孙儿刘欣许下诺言，将来一定要把他送上未央宫……血雨腥风仍旧从永巷开启。成帝后宫争宠以废许后，立飞燕，封合德告终。
曹宫人怀孕引发了赵氏姐妹终于知道了自己不能怀孕的真相，也明白了自己的命运。姐妹二人合计杀死了曹宫和婴儿。飞燕不甘命运，遍访名医，企图以良方妙药回春却不得成功。政君眼见自己的儿子已当壮年非但没有子嗣，反而如迷途羔羊般被赵氏姐妹完全控制，想方设法物色美人送到儿子身边，并获得了成帝的临幸。
成帝与班婕妤一席交欢，蓝田种玉。十月怀胎，一朝分娩。不料，成帝已经被合德的美貌丧失心智，眼看要亲手将自己婴儿杀死时，政君赶到。眼看已近天命之年的成帝，仍然膝下无儿女，傅昭仪意识到关键时刻已经来临。
为了让孙儿刘欣获得支持，她开始不惜倾其所有，凡是朝中能向成帝说得上话的大臣和宦官，她都投其所好、大肆收买。面对曾经一度关系尴尬的赵氏姐妹，她更是柔言细语启示她们既然自身生育无望，与其帝位旁落，不如早做打算，多多抬举刘欣，为将来铺路。因为看得见的共同利益，赵氏姐妹与傅昭仪又开始相互利用和相互倚仗的关系。
当政君获知成帝已经下旨宣刘欣和冯媛的儿子刘兴两位亲王从封国回长安时，她暗下委托萧大人出宫把许美人所生、差点丧命在成帝和合德手下的孩子，也就是成帝唯一的血脉接回宫。
然而，这位身体羸弱多病的少年竟然在半途得了一场怪病，不治而亡……政君筹谋忍让一生，所为不过是顺顺利利的把孙儿送上皇位，不想到头来还是一场空。成帝最终死在合德的床上，傅昭仪几度筹谋，终将孙儿刘欣送上帝位，自己却不得不再度挥别长安。
