巡城御史鬼难缠剧情故事内容主要围绕桂阑珊破解一件件大案要案展开。本剧虽然颠倒了剧作家习惯性的烘托手法，却从主题上更深一层探讨了动荡岁月中的小人物怎样才能维持正义与尊严的底线，在历史的洪流中也许只是沧海一粟，却也昭示了个人与社会及命运之间的一场富有传奇色彩的终极挑战。
诬良为盗案：江西道赵御史由于查办湖南巡抚邹成仁一案，得罪了朝中大臣，公堂之上，事主原告突然纷纷翻供，还冒出一名妓女出面指认他索贿、招妓，赵铁面含冤被革职拿问。桂阑珊坚信赵铁面是清白的，开始调查。桂阑珊发现此案同收受银票有关，他根据银票来历，终于查清了江西官府曾汇来巨金，现已取用一空，都已流入此案有关人员腰包。桂阑珊移花接木，借审讯狼狗将三贝勒扣押，引来王爷及国舅爷等前来听证，桂阑珊借机将人证物证呈于堂上，令王爷、巴大人等不寒而栗，他们为了保住自己的位置，终于答应依法惩治邹成仁等。
侵吞巨款案：被发配黑龙江的恩福突然回到京城，调令正是巴大人颁的。王爷等怀疑巴大人行贿受贿，却找不到证据。巴大人表面上两袖清风，可私下里却借助自己开的古玩店行贿受贿，大发不义之财。桂阑珊摸清了巴大人的底细，釜底抽薪，命神偷燕五从巴府偷走巨额银票，巴大人一生聚敛化为乌有，痛不欲生。王爷得知此事，见有机可乘，欲将巴大人之女巴小姐许给三贝勒，巴大人为免杀身之祸只好应允。 银票上交朝廷，巴大人人财两空，哭笑不得。皇上送来御赐牌匾“清白家风”。巴大人也为此将爱女嫁到王爷家。
巡城御史鬼难缠剧照
终成眷属案：贫家小户的兰姑娘本有青梅竹马的恋人双喜，也曾立有婚书。双喜随胡大帅从军，多年杳无音信。兰姑娘之父人穷志短，与当朝国舅爷立下婚书。一女许两家，婚期已近，兰姑娘痛不欲生，连夜逃出京城，国舅爷命人追赶，抢了兰姑娘。恰好路遇双喜随大帅回京。终于同兰姑娘久别重逢。胡大帅想成全爱将双喜的婚事，国舅爷和胡大帅为婚事互不相让，皇上举棋难定，命刑部审判清楚，大家都知道此案审起来两头都不敢得罪，最后还是将案子推给桂阑珊，鬼难缠绞尽脑汁用了合乎人情却难寻律例的奇计，使有情人终成眷属…
杀人顶罪案：安徽凤阳匪伙抢劫了在籍御史赵铁面全家，并将赵铁面杀死。此案的主犯吴三友是当地一霸、安徽凤阳府的师爷。事发后，收受贿赂的巴大人等人欲不追究。在赵铁面的灵前，三贝勒代王爷缅怀，一众都察院官员皆不敢言。当大家为赵铁面丧事筹资时，桂阑珊手书八字联“生能舍身，死不瞑目”，以此引起王爷追查的念头。马上行和萨指挥两人前往凤阳调查，收受贿赂，认定凤阳知府买定顶罪之人王柱子为真凶。两江总督胡阔海因病告假，使得王柱子案结案。王爷发现事有隐情，派桂阑珊复审，众官员皆提心吊胆。王爷此举并非出于王柱子的案子，而是意在扳倒胡阔海，在两方和解的情况下，王爷意欲结案，将王柱子问斩。桂阑珊借贝勒福晋之手，把折子藏在王爷的折子中，被皇帝看到，皇上欲坚持查个水落石出。王爷说出下情，“活了一个愚民王柱子，就要摘掉几十个红顶子”。于是在桂阑珊女儿出嫁之日，接到圣旨：桂阑珊办案有功，调回都察院。桂阑珊接旨后听闻“王柱子干扰办案”，“罪不容赦”后倒在地上，体现出自己的无奈。整个剧情以此结尾，正有一种凄凉之感。
案子不管如何错综复杂，棘手难办，只要经过桂阑珊侃旋周折，均化险为夷，伸张正义。而他破案的办法，则件件匪夷所思，事后又让人无不拍案叫绝。让那些道貌岸然的达官贵人不敢等闲视之。为了达到目的，桂阑珊并不计较个人荣辱，曲眉折腰侍权贵，那管众人唾骂;也不计较方式方法，乔装打扮，明察暗访，引贼入室，虚与蛇委;更不计较功名利禄，官司一破，他便隐身其后，落得逍遥。而他个人的情感生活却是一波三折，家事国事天下事岂能尽如人意，“鬼难缠”破得了朝中大案，却连个媳妇也难以娶到家中，他与青楼女子小金花的感情纠葛也是此剧的一大看点。再大的英雄遇到个“情”字也是枉然。
