Winchester兄弟抓鬼缉凶之旅仍在进行。　　

第四季末，Castiel告知Dean“Lilith的死才是最终封印”，并背叛了Zachariah私自将其释放，但无奈为时已晚，Sam已在Ruby的设计下将Lilith杀死了，Lucifer将从地狱回到人间……
第五季的将围绕两条线索展开：一是Lucifer与天使们如何决战末日天启，二是第四季后半反目成仇的Sam与Dean是否能言归于好。

本季常规演员仍将是Jared Padalecki，Jensen Ackles以及Misha Collins。配角方面，男演员Mark Pellegrino（迷失双面法医）已确认将在本季中扮演在第四季末被Sam从地狱释放而出的LuciferParis Hilton也已签约在某一集中客串一名“变身为Paris Hilton”的恶魔在2009年圣地亚哥动漫大会上，监制Eric Kripe透露，女猎手Ellen及其女儿Jo也将在第五季回归。另外，猎鬼者Rufus以及先知Chuck也将会现身。